Para entender el desarrollo de algunas enfermedades neurodegenerativas —como el síndrome de Leigh o el síndrome MELAS—, un grupo de científicos del Instituto de Fisiología Celular de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) analizaron y describieron los complejos procesos involucrados en la respiración celular, que resultan esenciales para producir la energía que el cuerpo humano necesita.
Bajo la dirección de la doctora Xóchitl Pérez Martínez, los científicos mexicanos estudiaron el proceso de ensamblaje de los complejos de proteínas bc1 o complejo III y el complejo IV o citocromo c oxidasa —formados por asociaciones entre proteínas que conocemos como enzimas y que tienen un papel fundamental para realizar la respiración a nivel celular—, es decir, que permiten convertir el oxígeno que respiramos en agua.
“La respiración se lleva a cabo en un organelo de la célula conocido como mitocondria y es en ese punto donde el oxígeno que los seres humanos respiramos se transforma en el vapor de agua que exhalamos. Lo que estudiamos es cómo se ensamblan los complejos bc1y el complejo IV, porque cada uno de estos complejos está hecho de varias proteínas y lo que tratamos de definir es cómo se ensamblan para llegar a un complejo respiratorio funcional”, explicó la doctora Pérez Martínez.
Esto es importante, aclaró la especialista, porque en los humanos, cuando hay defectos en el ensamble de esos complejos, falla la producción de energía, que en ocasiones es baja o incluso nula, y esa falta de energía deriva en afectaciones a los órganos vitales del cuerpo que más energía demandan, como el cerebro, los músculos y el corazón, pero sobre todo el cerebro, por eso algunas enfermedades neurodegenerativas están asociadas a esos procesos.
En entrevista, la doctora Pérez Martínez, quien también es miembro nivel I del Sistema Nacional de Investigadores (SNI), dijo a la Agencia Informativa Conacyt que en realidad si hay deficiencias en la respiración celular, esto afecta todo el cuerpo, pero se ve más afectado ese tipo de órganos y en niños derivan en síndromes como el de Leigh y MELAS, que les causan la muerte a temprana edad. “Es por eso que difícilmente encontramos adultos con esos padecimientos, los hay, pero son pocos casos”.
La ruta de los hallazgos
La doctora, quien está a cargo del Laboratorio de Biología Molecular de Mitocondrias del instituto, dijo que el trabajo para entender el funcionamiento del complejo bc1 y el complejo IV se basa en el análisis que, junto a su grupo de colaboradores, realiza desde hace cinco años utilizando el modelo de levadura de pan, ya que conserva procesos muy similares a los que efectúan las células de los humanos, pero es un modelo mucho más sencillo de estudiar, lo cual permite entender a fondo los mecanismos en levadura y después trasladar ese conocimiento al estudio de los procesos en humanos.
Con base en ese trabajo identificaron que el complejo bc1 —integrado por 10 proteínas— requiere de todas sus proteínas para que la enzima sea activa, y que una de ellas, el citocromo b, tiene su gen presente en el genoma de la mitocondria, mientras que las otras nueve tienen sus genes en el núcleo de la célula. Ahí las proteínas se sintetizan y eventualmente se importan a la mitocondria que es donde se ensambla todo el complejo.
“A esta proteína que está codificada en la mitocondria y que es de origen bacteriano, la estamos estudiando para ver cómo se sintetiza, qué proteínas se requieren para sintetizar a la subunidad citocromo b, en qué momento es regulada, cómo funciona y cómo esta síntesis se acopla para ensamblarse con las otras nueve proteínas para crear un complejo activo”.
Las etapas del proyecto
En la primera etapa, el equipo de la doctora Pérez Martínez se dio a la tarea de generar herramientas, tales como obtención de anticuerpos capaces de identificar proteínas, generar cepas mutantes de levadura —con mutaciones en el gen mitocondrial de citocromo b y Cbp3—, asimismo producir proteínas que ayuden a ensamblar el complejo. “Tuvimos que generar todas nuestras herramientas, lo cual no es tarea fácil”.
Posteriormente vino una etapa de análisis de las herramientas originadas para determinar si las mutantes respiraban o no respiraban. Curiosamente, en esta etapa descubrieron que el resultado variaba en función de la cepa de levadura que utilizaban. “Este fue un resultado que nos sorprendió, no lo esperábamos y en lugar de negarlo, tratamos de aprender de este hallazgo”.
En ese proceso, los investigadores comenzaron a entender los mecanismos, es decir, qué proteína interacciona con cuál, de qué depende esa interacción y si hay interacciones entre proteínas y ácidos nucleicos. “Después de eso vino una etapa final donde planteamos nuevas preguntas para entender con mayor profundidad el mecanismo”.
En esta etapa, el equipo generó nuevos experimentos y nuevos hallazgos, entre ellos definieron que algunas de las mutantes no respiraban y esto se debía en algunos casos a que el citocromo b no se estaba sintetizando, mientras que en otros, aun con síntesis del citocromo b, no había respiración debido a la falta de unas moléculas llamadas hemos b, las cuales son necesarias para hacer del citocromo b una proteína funcional.
“En este proceso, descubrimos que unas chaperonas llamadas Cbp3 y Cbp6 son necesarias para unir el RNA mensajero del citocromo b, es decir, material genético dentro de la mitocondria. Esto nunca se había visto, nosotros descubrimos esto y ahora estamos tratando de descubrir para qué sirve dicha unión”.
Fuente: CONACYT.
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