Un ejército propio para luchar contra el cáncer

Entre 2002 y 2006, el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido midió el porcentaje de mujeres que sobrevivían después de ser diagnosticadas con cáncer de ovario. Los resultados mostraron que de cada 100 pacientes a las que se les detectaba la etapa más avanzada de la enfermedad, la etapa IV, solo cinco sobrevivían pasados cinco años del primer diagnóstico. Así que la opción que le dieron los médicos a Lu R al encontrar un tumor en etapa IV en uno de sus ovarios fue extraérselo mediante cirugía quirúrgica.

Después de que le removieron el tumor, Lu R comenzó con quimioterapia. Tres tipos de fármacos diferentes le fueron administrados, pero a los siete meses el cáncer regresó.

Lu R no renunció al tratamiento, durante tres años aceptó distintos tipos de quimioterapia, pero el cáncer seguía creciendo y expandiéndose, lo decían las radiografías y la sangre de la paciente, en la que aumentaban los niveles de una molécula denominada CA125, una proteína que se encuentra en grandes cantidades en las células del cáncer de ovario.

Al ver que el cáncer no respondía a los fármacos, los médicos recomendaron detener la quimioterapia y ofrecieron a Lu R tratamientos paliativos y seguir monitoreando la progresión del cáncer. Pero algo inesperado sucedió, meses después de abandonar la quimioterapia, los niveles en sangre de la molécula CA125 de Lu R disminuyeron.

Los médicos siguieron monitoreando a Lu R, pero dos años después de monitorear cuatro diferentes metástasis en la paciente: en el hígado, el bazo, la vagina y la parte superior derecha del abdomen, observaron que los tumores de la vagina y el bazo estaban creciendo, lo extraño era que el tumor del hígado y el del abdomen estaban disminuyendo de tamaño en ausencia de tratamiento.

Los nuevos tumores provocaban a Lu R dolores abdominales y los médicos sugirieron extirparlos. Además, Lu R dio permiso a los médicos para que los tumores pudieran ser estudiados para averiguar por qué dos de ellos crecían, mientras los otros dos se volvían más pequeños.

Los médicos analizaron el genoma de cada uno de los tumores y enviaron los datos a la Universidad de Cambridge, donde el estudiante mexicano Alejandro Jiménez Sánchez cursaba su doctorado.

Las diferencias entre tumores

Alejandro Jiménez, originario de Tlalnepantla, Estado de México, estudió la licenciatura en investigación biomédica básica en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), y su interés en bioinformática lo había llevado a hacer una maestría en el Reino Unido. Todavía como estudiante de maestría fue aceptado en la Universidad de Cambridge, así fue como inició el análisis computacional de la información genética y molecular de las muestras de los tumores de Lu R, para investigar por qué, en la misma paciente y en ausencia de tratamiento, unos tumores crecían, mientras otros reducían su tamaño.

“Lo primero que pensamos es que las células de los tumores que estaban creciendo tenían mutaciones diferentes de las de los tumores que no estaban creciendo. Pero no encontramos distintas mutaciones que pudieran explicar la dicotomía de los tumores de la paciente. Después pensamos que aunque fueran las mismas mutaciones, estas pudieran estar repartidas en diferentes proporciones dentro del tumor, tal vez los tumores que estaban desapareciendo tenían una mutación distribuida en un mayor número de sus células (mutación clonal) que los tumores que estaban creciendo, o viceversa, pero tampoco observamos diferencias claras respecto a las mutaciones en los tumores”, explica Alejandro Jiménez.

Pero si la respuesta no estaba en el genoma de las células con cáncer, podía estar en su expresión genética, es decir, en la forma que tienen las células de leer el genoma.

La punta de la madeja

Con la hipótesis de que las células de los tumores que estaban creciendo eran resistentes a la quimioterapia, Alejandro Jiménez buscó si había genes asociados a la resistencia que se estuvieran expresando en los tumores que crecían. No encontró nada o, más bien, casi nada.

Uno de los grupos de genes analizados fue el grupo de transportadores ABC. Estos transportadores son un conjunto de moléculas que se encuentran en las membranas de las células y se encargan de expulsar las sustancias del interior al exterior de las células.

Esta capacidad de expulsar sustancias de su interior es muy conveniente para las células cancerosas, pues gracias a los transportadores ABC logran sacar los fármacos de su interior.

Alejandro Jiménez no encontró diferencias en la expresión de más de 40 genes de transportadores ABC, pero hubo uno que sí resultó distinto, un gen denominado TAP1, que estaba sobreexpresado en los tumores de hígado y abdomen, es decir, las células estaban leyendo con mayor frecuencia este gen en los tumores que estaban disminuyendo de tamaño.

“Lo que nos llamó la atención es que esa era la única molécula, dentro del grupo que analizamos, que está asociada al sistema inmune”.

Era posible que el sistema de defensas de Lu R fuera el que en realidad estuviera haciendo disminuir los tumores cancerosos.

Un ejército propio

Para comenzar a destejer la madeja, Alejandro Jiménez y su asesor Martin Miller decidieron analizar las vías de señalización en los diferentes tumores, es decir, las moléculas mediante las cuales la célula da indicaciones a sus organelos para cumplir una función como la multiplicación celular, la comunicación entre células, la muerte celular o alguna otra.

Lo que encontraron los investigadores fue que en los tumores que estaban disminuyendo de tamaño se expresaban más las vías de señalización asociadas con la activación del sistema inmune. En cambio, en los tumores que crecían había una mayor expresión de vías de señalización que indicaban que las células cancerosas se multiplicaban sin control, como es de esperarse en un proceso canceroso.

Fue entonces cuando Alejandro Jiménez y su asesor tuvieron más seguridad de que el sistema inmune podía ser el elemento que era diferente en los tumores que crecían y en los que disminuían.

Análisis computacional

Alejandro Sánchez se especializa en el análisis de datos biológicos mediante sistemas computacionales, así que no dudó en utilizar modelos y algoritmos para continuar estudiando las características del sistema inmune de los tumores extirpados a Lu R.

Lo que hizo fue predecir qué tipo de células del sistema inmune se encontraban en los tumores, basando su análisis en las moléculas de expresión que tenían las muestras. Los resultados le indicaron que las células que principalmente se habían infiltrado en los tumores eran linfocitos T, un tipo de célula del sistema inmune que puede diferenciar las células propias de las ajenas y ayuda a combatir el ente extraño.

Para validar este resultado, en colaboración con la doctora Alexandra Snyder, en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, se realizó un estudio de inmunofluorescencia, que ilumina de un color fluorescente las células que se elijan, y encontraron que los tumores que se estaban empequeñeciendo tenían mayor cantidad de linfocitos infiltrados, validando el resultado computacional previo.

La siguiente pregunta para responder era por qué en el hígado y en el abdomen los linfocitos sí estaban reconociendo el cáncer como una amenaza, y en el tumor de ovario, en el de vagina y en el de bazo, no.

Señales de ayuda

Un linfocito puede reconocer células extrañas, como bacterias o parásitos, porque detecta en ellos una molécula que le es extraña. A estas moléculas se les denomina antígenos, pueden estar en la superficie de los elementos invasores y algunos hacen reaccionar el sistema inmune de una forma más agresiva que otros.

Pero las células humanas también pueden presentar antígenos a los linfocitos. Por ejemplo, en el caso de que un parásito, virus o bacteria haya penetrado en el interior de una célula, la célula puede tomar la sección de una proteína, anclarla a un complejo que se encuentra en la superficie de su membrana y así esperar a que un linfocito la detecte y “avisarle” que algo no anda bien con ella. En caso de que el linfocito sí la detecte, puede ser que comience una respuesta inflamatoria y el sistema inmune elimine la célula que tiene el problema.

El complejo mediante el cual las células presentan un antígeno se llama HLA (siglas en inglés para antígenos leucocitarios humanos) y Alejandro Jiménez sospechaba que en los tumores que estaban empequeñeciendo, las células presentaban mediante el complejo HLA antígenos que avisaban al sistema inmune de la presencia del cáncer, así los linfocitos podían atacar las células dañadas. También sospechaba que en los tumores que seguían creciendo, las células no avisaban mediante el complejo HLA y los linfocitos no estaban reconociendo las células cancerosas como una amenaza.

Al hacer un análisis de expresión de genes, encontró que así era, los tumores de hígado y abdomen presentaban muchas más moléculas de expresión para HLA. Y mediante un algoritmo computacional predijo que los antígenos que podrían presentar estos órganos podían hacer reaccionar al sistema inmune de una forma más agresiva.

En términos generales, Alejandro Jiménez pudo observar y analizar cómo diferentes regiones del cuerpo tienen distintos microambientes inmunológicos, y el sistema inmune de Lu R actuaba de forma diferente en cada uno de sus tumores, cosa que se sospechaba pero no se había documentado nunca antes.

El trabajo realizado por Alejandro Jiménez y su equipo de trabajo fue aceptado para su publicación en la revista científica Cell, con el nombre de Heterogeneous Tumor-Immune Microenvironments among Differentially Growing Metastases in an Ovarian Cancer Patient.

Mutaciones que alertan

Cuando surge el cáncer, el sistema de defensas del cuerpo no puede reconocer y atacar las células malignas porque son descendientes de células propias, pero conforme el cáncer va acumulando más y más mutaciones, comienza a generar antígenos que alertan al sistema inmune. En ese momento, el sistema inmune comienza a atacar las células del tumor que reconoce como extrañas, pero no ataca las células cancerosas que no presentan mutaciones de alerta.

Esto ocasiona que mueran unas células del tumor pero sobrevivan otras: las que no han alertado a las defensas del organismo. Estas últimas son las que pueden volver a hacer crecer el tumor, ocasionando que el paciente recaiga.

Fortalecer el ejército propio

Lu R había recibido diferentes tipos de quimioterapias y su tumor no había respondido. Después, en ausencia de tratamiento, cada una de sus metástasis desarrolló un microambiente diferente y su sistema inmune respondió también de manera distinta ante cada uno de ellos. Es complejo predecir cómo responderán los tumores a un tratamiento, incluso si provienen de la misma persona.

“Este es un ejemplo muy claro de lo difícil que es decidir si se le da o no terapia a un paciente, o decidir qué terapia se le da. Nos muestra lo mucho que tenemos que continuar investigando para llegar a ese punto”, opina Alejandro Jiménez.

Pero el caso de Lu R también evidencia las ventajas que puede traer la inmunoterapia a la lucha contra el cáncer. Esta terapia busca restaurar o intensificar el sistema inmune de una persona, para que el propio organismo sea capaz de combatir la enfermedad. Gracias a esto, la inmunoterapia podría surgir como un elemento que ayude a que el sistema inmunológico de los pacientes combata el cáncer al mismo tiempo que las quimioterapias.

Lograr que el sistema inmune de una paciente con cáncer se mantenga vigoroso y ayude en la batalla contra las células malignas sería el mayor logro de la inmunoterapia. La inmunoterapia podría sustituir terapias tradicionales como la quimioterapia (como sucede actualmente en melanoma) o, en su defecto, podría permitir que la quimioterapia y otros fármacos aumenten su efectividad y, por lo tanto, se pudieran emplear dosis menores y reducir los efectos secundarios de los medicamentos.

También disminuiría la posibilidad de que el cáncer resurja y daría una sobrevida a las pacientes que hoy en día no se puede ofrecer, comenta la doctora Dolores Gallardo Rincón, investigadora del Instituto Nacional de Cancerología (Incan) y responsable del Programa Cáncer de Ovario.

La inmunoterapia

La inmunoterapia puede dirigirse a dos objetivos generales: estimular el sistema inmune o inhabilitar las señales que producen las células cancerosas y que evitan que el sistema de defensa del cuerpo actúe. Como explican los investigadores Sarah Adams y Fabian Benencia en su artículo publicado en la revista Future Medicine, los avances en esta terapia se han dado mediante cuatro aproximaciones: vacunas, terapia con células inmunitarias, sustancias moduladoras y sustancias modificadoras de la respuesta inmune.

A diferencia de las vacunas convencionales, las vacunas contra el cáncer tienen como objetivo combatir un tumor ya existente. Se producen a partir de células o sustancias que se extraen del propio tumor y tienen como objetivo ayudar al sistema inmune a que reconozca el cáncer y lo combata. Según el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, la primera vacuna aprobada por el país para el tratamiento del cáncer fue la vacuna Provenge, también llamada sipuleucel-T y APC8015. El medicamento se elabora con las células del sistema inmunitario de una persona con cáncer de próstata, que se modifican y se reinyectan para lograr que estimulen otras células para combatir el tumor prostático.

El problema con las vacunas es que su elaboración debe ser individual, lo cual requiere una gran cantidad de tiempo y recursos.

La terapia con células inmunitarias se basa en el supuesto de que los pacientes no tienen la capacidad de producir la cantidad necesaria de células que lo defiendan de la enfermedad. Por tanto, el procedimiento consiste en extraer los linfocitos que se han infiltrado y están combatiendo en el tumor para luego reproducirlos en el laboratorio y activarlos mediante diferentes sustancias. Una vez multiplicados, se vuelven a inyectar al paciente.

Otra variante de esta técnica incluye la modificación genética de los linfocitos, para que en la superficie de su membrana expresen una molécula que pueda adherirse al tumor y avise a otras células que es necesario atacarlo.

Las terapias con sustancias moduladoras buscan utilizar proteínas para bloquear la actividad de ciertas moléculas en el tumor que le permiten camuflarse y evadir el sistema inmune. Al inhibir la actividad de estas moléculas, el cuerpo puede comenzar a luchar contra el tumor. El primer medicamento aprobado en Estados Unidos que utilizó esta estrategia fue el ipilimumab o Yervoy, que utiliza un anticuerpo creado en laboratorio para tratar el cáncer de piel.

Por último, las sustancias modificadoras de la respuesta inmune utilizan unas proteínas llamadas citoquinas que estimulan las células del sistema inmune para madurar y reproducirse.

Y aunque la inmunoterapia enfrenta varios retos para su implementación en la clínica, principalmente porque el tamaño y la localización de los tumores, así como el tipo de mutaciones y moléculas que los distinguen son muy heterogéneos; porque las células tumorales tienen la capacidad de desarrollar mecanismos para escapar del sistema inmunológico; y porque las respuestas de defensa de cada individuo son diferentes, los investigadores consideran que llevar los tratamientos inmunológicos a la clínica aumentará la supervivencia de los pacientes y mejorará su calidad de vida.

La inmunoterapia en México

Pero la inmunoterapia aún no es una opción de rutina en México, hace falta todavía una gran cantidad de estudios clínicos y de cambiar la forma en que los oncólogos tratan a las pacientes con cáncer de ovario, explica Dolores Gallardo, por ejemplo, no es común que al detectar a una paciente con cáncer de ovario se le hagan estudios para ver cómo se encuentra su sistema inmunológico.

La inmunoterapia podría ayudar a una paciente recién diagnosticada, con un sistema inmune desgastado, a restablecer su respuesta inmunológica y prepararla para recibir mejor la quimioterapia; o a una paciente que ya recayó, mantener su sistema inmune activo podría permitirle controlar las células madre cancerígenas que hayan podido sobrevivir y así evitar que se expresen, detalla la investigadora del Incan.

“Se necesita dar un gran impulso y desarrollar estas líneas de investigación en cáncer que incluyan el abordaje con inmunoterapia, de otra suerte seguiremos estacionados con los resultados que ya conocemos”.

Fuente: CONACYT.