Desarrollan una solución sin opiáceos para el dolor crónico mediante terapia génica

Una terapia génica para el dolor crónico podría ofrecer una alternativa más segura y no adictiva a los opioides. Investigadores de la Universidad de California han desarrollado una nueva terapia, que actúa reprimiendo temporalmente un gen involucrado en la detección del dolor. Aumentó la tolerancia al dolor en ratones, redujo su sensibilidad al dolor y proporcionó meses de alivio del dolor sin causar entumecimiento.

Los investigadores explican que la terapia génica podría usarse para tratar una amplia gama de afecciones de dolor crónico, desde dolor lumbar hasta trastornos raros de dolor neuropático, afecciones para las que los analgésicos opioides son el estándar actual de atención, según publican en la revista ‘Science Translational Medicine’.

“Lo que tenemos ahora no funciona –recuerda la primera autora Ana Moreno, alumna de bioingeniería de la Escuela de Ingeniería Jacobs en la UC San Diego–. Los opioides pueden hacer que las personas sean más sensibles al dolor con el tiempo, lo que las lleva a depender de dosis cada vez más altas. Existe una necesidad desesperada de un tratamiento que sea eficaz, duradero y no adictivo”.

La idea de tal tratamiento surgió cuando Moreno era estudiante de doctorado en el laboratorio del profesor de bioingeniería Prashant Mali de la UC. Mali había estado investigando la posibilidad de aplicar enfoques de terapia génica basados en CRISPR a enfermedades humanas raras y comunes.

El proyecto de Moreno se centró en explorar posibles vías terapéuticas. Un día se encontró con un artículo sobre una mutación genética que hace que los humanos no sientan dolor. Esta mutación inactiva una proteína en las neuronas que transmiten el dolor en la médula espinal, llamada NaV1.7. En personas que carecen de NaV1.7 funcional, las sensaciones como tocar algo caliente o punzante no se registran como dolor. Por otro lado, una mutación genética que conduce a la sobreexpresión de NaV1.7 hace que las personas sientan más dolor.

“Al apuntar a este gen, podríamos alterar el fenotipo del dolor –señala Moreno–. Lo que también es interesante es que este gen solo está involucrado en el dolor. No se han observado efectos secundarios graves con esta mutación”.

Moreno había estado trabajando en la represión de genes utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR como parte de su tesis. Específicamente, estaba trabajando con una versión de CRISPR que usa lo que se llama Cas9 ‘muerto’, que carece de la capacidad de cortar el ADN. En cambio, se adhiere a un gen objetivo y bloquea su expresión.

Vio la oportunidad de utilizar este enfoque para reprimir el gen que codifica NaV1.7. Ella señala un atractivo de este enfoque: “No elimina ningún gen, por lo que no hay cambios permanentes en el genoma. No querría perder permanentemente la capacidad de sentir dolor –precisa–. Una de las mayores preocupaciones con la edición de genes CRISPR son los efectos fuera del objetivo. Una vez que se corta el ADN, eso es todo. No se puede volver atrás. Con Cas9 muerto, no estamos haciendo algo irreversible”.

Mali, quien es coautor principal del estudio, dice que este uso de Cas9 muerto abre la puerta al uso de la terapia génica para atacar enfermedades comunes y dolencias crónicas.

“En algunas enfermedades comunes el problema es que un gen se expresa incorrectamente. No se debe apagar por completo –explica–. Pero si pudieras rechazar la dosis de ese gen, podrías llevarlo a un nivel en el que no sea patógeno. Eso es lo que estamos haciendo aquí. No eliminamos por completo el fenotipo del dolor sino que lo atenuamos”.

Moreno y Mali cofundaron la empresa derivada Navega Therapeutics para trabajar en la traducción de este enfoque de terapia génica, que desarrollaron en UC San Diego, a la clínica. Se unieron a Tony Yaksh, un experto en sistemas de dolor y profesor de anestesiología y farmacología en la Facultad de Medicina de la UC. Yaksh es asesor científico de Navega y coautor principal del estudio.

Los investigadores diseñaron un sistema CRISPR / Cas9 muerto para apuntar y reprimir el gen que codifica NaV1.7. Administraron inyecciones espinales de su sistema a ratones con dolor inflamatorio e inducido por quimioterapia. Estos ratones mostraron umbrales de dolor más altos que los ratones que no recibieron la terapia génica. Tardaron más en retirar una pata de los estímulos dolorosos (calor, frío o presión) y dedicaron menos tiempo a lamerla o sacudirla después de haber sido lastimados.

El tratamiento se probó en varios momentos. Seguía siendo eficaz después de 44 semanas en los ratones con dolor inflamatorio y 15 semanas en aquellos con dolor inducido por quimioterapia. La duración de la duración aún se está probando, señalan los investigadores, y se espera que sea de larga duración. Además, los ratones tratados no perdieron sensibilidad ni mostraron ningún cambio en la función motora normal.

Para validar sus resultados, los investigadores realizaron las mismas pruebas utilizando otra herramienta de edición de genes llamada proteínas de dedos de zinc. Es una técnica más antigua que el CRISPR, pero hace el mismo trabajo. Aquí, los investigadores diseñaron dedos de zinc que se unen de manera similar al gen objetivo y bloquean la expresión de NaV1.7. Las inyecciones espinales de dedos de zinc en ratones produjeron los mismos resultados que el sistema Cas9 muerto con CRISPR.

“Estábamos emocionados de que ambos enfoques funcionaran –reconoce Mali–. La belleza de las proteínas con dedos de zinc es que están construidas sobre el andamio de una proteína humana. El sistema CRISPR es una proteína extraña que proviene de bacterias, por lo que podría causar una respuesta inmune. Por eso exploramos también los dedos de zinc, así que tenemos una opción que podría ser más traducible a la clínica”.

Los investigadores dicen que esta solución podría funcionar para una gran cantidad de condiciones de dolor crónico que surgen de una mayor expresión de NaV1.7, incluida la polineuropatía diabética, eritromelalgia, ciática y osteoartritis. También podría brindar alivio a los pacientes sometidos a quimioterapia.

Y debido a sus efectos no permanentes, esta plataforma terapéutica podría abordar una necesidad mal satisfecha de una gran población de pacientes con condiciones de dolor de larga duración (semanas a meses) pero reversibles, señala Yaksh.

Fuente: Agencia ID.