El descubrir cómo un virus común se oculta del sistema inmune, científicos de la Universidad del Estado de Ohio han identificado una vacuna potencial para prevenir infecciones respiratorias a veces mortales en humanos, según publican en la revista ‘Nature Microbiology’.
La investigación se realizó utilizando el metapneumovirus humano (HMPV). El virus fue descubierto en 2001, pero la investigación de seguimiento ha demostrado que ha circulado en humanos durante al menos 50 años y se considera en todo el mundo como la causa número 2 de infecciones respiratorias que pueden ser especialmente peligrosas para los bebés y mayores.
El HMPV pertenece a la misma familia que el virus sincitial respiratorio (VSR), la causa número 1 de infecciones respiratorias humanas que también pueden causar enfermedades graves en bebés y ancianos, lo que significa que estos hallazgos pueden ser prometedores para el desarrollo de una vacuna contra el VSR.
“Esto es emocionante porque el VRS se descubrió en 1953, pero todavía no tenemos una vacuna. El virus inhibe la respuesta inmune innata y puede infectar a la misma persona una y otra vez”, explica Jianrong Li, autor principal del estudio y profesor de Virología en el Departamento de Biociencias Veterinarias de la Universidad Estatal de Ohio y miembro del Instituto de Enfermedades Infecciosas del Estado de Ohio.
“Ahora tenemos una cepa mutante de HMPV que puede desencadenar una mayor respuesta inmune –añade–. En este momento estamos trabajando para traducir este mismo concepto para ver si también puede funcionar para el VRS”.
Para este estudio los investigadores determinaron que el HMPV aprovecha una modificación común de su ARN para esconderse de la respuesta inmune innata, que es la primera línea de defensa del cuerpo contra cualquier invasor extraño. Evitar esa respuesta permite que el virus use células huésped para copiarse y causar infección.
Al bloquear la modificación del ARN, los investigadores encontraron en estudios celulares que la forma mutada del virus que crearon inesperadamente activó una respuesta inmune innata más fuerte de lo normal. Una respuesta innata fuerte es clave para desarrollar una respuesta inmune adaptativa, la producción del cuerpo de anticuerpos contra un patógeno específico.
Una prueba en ratas del algodón mostró que el virus mutante funcionaba efectivamente como una vacuna contra el HMPV, previniendo la infección y provocando una fuerte respuesta inmune innata y una respuesta adaptativa efectiva.
La modificación del ARN central para esta investigación se conoce como modificación de N6-metiladenosina (una forma de metilación epigenética), presumiblemente como un mecanismo de supervivencia que evolucionó con el tiempo. Este cambio frecuente en el ARN se descubrió en la década de 1970, pero su función biológica ha sido en gran medida un misterio desde entonces.
El laboratorio de Li es uno de los pocos en los Estados Unidos que estudian HMPV, y él y sus colegas se propusieron averiguar si el ARN del HMPV incluso tiene esta modificación, conocida como metilación m6A. Descubrieron que sí y posteriormente comprobaron cómo la modificación afecta el comportamiento del virus.
El equipo utilizó la secuenciación de alto rendimiento para identificar el gen viral que contiene la mayor cantidad de metilación m6A. Luego, desarrollaron una forma mutada del virus al eliminar estas modificaciones para poder evaluar cómo funcionaba el virus sin ellas.
Cuando se introdujo en las células humanas, el virus mutante desencadenó la producción de una proteína llamada interferón tipo I, una molécula antiviral, que indicaba que la respuesta inmune innata se había activado, y el nivel de esta proteína era más alto de lo que sería en condiciones normales de respuesta inmune.
“Esto abrió una gran pregunta –apunta Li–. ¿Por qué un virus que carece de esta metilación produciría una respuesta inmune innata mucho más alta?”.
Al rastrear las señales celulares requeridas para generar la respuesta inmune innata, los científicos determinaron que la modificación del ARN permitió que el virus se escondiera del sistema inmunitario al reducir la capacidad de una proteína inmune del huésped para reconocer la diferencia entre el ARN del virus (ARN no propio) y el huésped ARN (ARN propio).
“Sabemos que cuando un virus infecta las células, produce ARN, y las células humanas en la respuesta innata intentan separar el ARN propio y el ARN no propio –explica Li–. El virus es inteligente: gana esta metilación y entonces la respuesta innata del huésped queda confundida. Así es como el virus escapa al reconocimiento por la respuesta inmune innata”.
“Estamos muy entusiasmados con este hallazgo. Esta nueva función de m6A también puede conservarse en muchos virus”, admite Mijia Lu, la primera autora e investigadora postdoctoral en el laboratorio de Li.
La producción de un nivel más alto de interferón tipo I fue un hallazgo importante en las células. Pero para ser realmente efectiva, una vacuna debe incitar al cuerpo a generar también una respuesta inmune adaptativa, produciendo anticuerpos y respuestas inmunes de células T contra un virus o bacteria específicos. Los investigadores realizaron un experimento con el virus mutante en ratas de algodón para ver si esto sucedería.
En comparación con las ratas algodoneras que recibieron un placebo, las inmunizadas con el virus mutante y luego infectadas con HMPV produjeron respuestas inmunes innatas y adaptativas y estaban completamente protegidas de la replicación del virus en sus pulmones y cavidades nasales.
“En el caso de las ratas algodoneras, el virus mutante produjo una mayor cantidad de interferón tipo I, y desencadenó una mayor respuesta de anticuerpos y una mayor respuesta inmune de células T. Eso significa que ha activado una mayor capacidad protectora contra la infección por el virus. Entonces mutar el virus aumenta la eficacia de la vacuna –señala Li–. Eso es exactamente lo que queremos. Probamos el concepto de que estos virus mutantes son candidatos a vacunas mejorados para el HMPV”.
Li y sus colaboradores han presentado una solicitud para patentar el concepto de usar el virus mutante como candidato a la vacuna para el VRS y HMPV.
Fuente: Agencia ID.
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